在我国肉鸡育种领域，SNP芯片研发与新品种选育交织并进，国内首款自主研发的肉鸡基因组育种芯片“京芯一号”一经应用，就打破了国外垄断，推动国内首批自主培育白羽肉鸡品种之一“广明2号”的诞生。
布莱恩·费根在《亲密关系：动物如何塑造人类历史》一书中记载，大约1.2万年前，人们开始将野生动物驯化成家畜——山羊、绵羊、猪、牛等。再看家禽，几千年时光中，人类将鸟类驯化成了鸡鸭鹅。鸡是从红原鸡驯化而来，鸭是从绿头鸭驯化而来，鹅则是从鸿雁和灰雁驯化而来。
沧海桑田，陵谷变迁，漫长时光赋予了人类改变物种的力量。而如今，如何加快育种速度，选育出满足需求的新品种，成为育种专家需要解决的难题。目前，借助基因组单核苷酸标记（SNP）芯片，通过全基因组关联研究（GWAS），育种专家能够识别与复杂性状和常见疾病关联的遗传标记。育种领域的一场芯片浪潮正在涌动。借此，能够高效选育出产奶量更多的牛、出肉率更高的猪、产蛋量更多的鸡。在我国肉鸡育种领域，SNP芯片研发与新品种选育交织并进，国内首款自主研发的肉鸡基因组育种芯片“京芯一号”一经应用，就打破了国外垄断，推动国内首批自主培育白羽肉鸡品种之一“广明2号”的诞生。而这款芯片背后的故事，精彩动人却少为人知。
“秘密武器”
2019年3月的一天晚上，赵桂苹接到一个电话，让她如坠冰窟。这通电话来自广东佛山新广农牧有限公司（简称新广农牧）副总经理冯甫荣：“赵老师，董事会决定了，要把鸡全部‘砍掉’。”要“砍掉”的鸡，就是“广明2号”配套系的亲本鸡群——尚在选育进程中的白羽肉鸡品种。其时，为培育出国产白羽肉鸡新品种，新广农牧联合中国农业科学院北京畜牧兽医研究所（简称牧医所）已经育种六七年。赵桂苹作为牧医所的一名研究员，全面参与了这项工作。如果把鸡全部“砍掉”，就意味着多年的努力全部付之东流。焦急之际，赵桂苹联系上新广农牧董事长梁尚根：“如果必须要终止这个项目，请一定要保留最重要的几个品系。”梁尚根，正是新广农牧白羽肉鸡育种的启动者。改革开放早年，他从国外引进白羽肉鸡，挣到了钱，也感受到了国外公司完全垄断鸡苗、国内失去议价权的无奈。后来梁尚根凭借销售黄羽肉鸡，把公司做大，再“把黄鸡上挣的钱投入到白鸡育种中”。育种多年未见收益，所以董事会要求放弃这一项目。从年近花甲到年近古稀，梁尚根对白羽肉鸡育种倾注了不少心血，自然也不甘心就此折戟。最终，两人商定尽量多保留“广明2号”的重要品系，而不得不放弃暂时不重要的其他品系。
转眼到了7月份，农业农村部启动《国家畜禽良种联合攻关计划》，要加快培育一批具有自主知识产权的突破性畜禽新品种。其中，白羽肉鸡作为种源100％被卡脖子的品种，将作为重点攻关项目。
新广农牧的“广明2号”被选中，如能达到品种审定要求，就可以进行生产性能测定和中试饲养，筹备新品种认定。多年的坚守迎来了曙光，但是一个新的问题摆在眼前：因为之前“砍掉”了不少鸡，选育群体数量不是很充足了。要尽快启动新品种认定程序，需要短时间内将现有群体扩繁，增加鸡群数量，满足测定和中试要求。为尽快完成扩繁，赵桂苹和团队成员一次次从北京前往佛山，与新广农牧人员制定解决方案。一波未平，一波又起，为配合畜禽粪污治理要求，新广农牧在佛山的育种基地需要搬迁到云南省弥勒市。1200公里，耗时3个月，才将“广明2号”选育鸡群和素材全部转运完成。搬迁弥勒后，赵桂苹团队和新广农牧争分夺秒，抓紧扩繁工作，愣是在半年多时间把鸡群扩繁了10倍，达到了既定要求。事后回想起这段历程，赵桂苹心有余悸而又无比庆幸。“如果不是用了育种芯片，一切都将无可挽回，‘广明2号’不会出现在我国首批自主培育白羽肉鸡新品种名单中，可能将错过市场机遇，不会为人所知。”赵桂苹说。2017年，牧医所首创的鸡SNP育种芯片“京芯一号”一经问世，就应用到“广明2号”选育中。“‘京芯一号’为育种节省了至少3年时间。”赵桂苹认为，芯片应用后，加快了种鸡的饲料报酬、产肉率和繁殖性能的育种进展，并在最后关头，最高限度地提升扩繁后的鸡群性能。“应用‘京芯一号’育种芯片，进行肉鸡全基因组选择，对育种工作起到巨大推动作用：提高遗传评定准确性；缩短选育周期；减少不易测定表型的工作量和成本投入；实现标准化、自动化检测和数据分析等。”牧医所副所长、国家肉鸡产业技术体系首席科学家文杰表示。2021年12月，“广明2号”白羽肉鸡新品种发布会召开，“京芯一号”育种芯片作为核心育种技术才渐为人知。为了修炼这一“秘密武器”，牧医所鸡遗传育种团队穿越了一条无人之径，勇攀高峰，才摘得宝剑。
必然之路
正如科普作家悉达多·穆克吉所说，一旦人类认识到个体基因组编码的本质，并且掌握了定向改变这些编码的技术，我们的未来将发生天翻地覆的变化。1953年，脱氧核糖核酸（DNA）结构被发现，生物遗传的基因密码开始得到破解。20世纪70年代，基因测序与基因克隆技术问世，代表着人类拥有“读取”与“复制”基因的能力。20世纪80年代，人类遗传学家开始使用基因技术鉴别人类疾病相关基因，例如人类孕期检查中，可以利用DNA测序技术检测胎儿是否患有唐氏综合征等染色体疾病。世纪之交，全基因组关联分析开始得到应用。2010年前后，牧医所鸡遗传育种团队也开始使用这一技术研究肉鸡性状遗传密码。在育种工作中，开展全基因组关联分析，使用全基因组SNP芯片是性价比最高的一种方法。当时鸡SNP芯片在国际上推出仅有两三年时间。这种芯片最早是由荷兰瓦格宁根大学等机构研发，后来英国罗斯林研究所开发了另一款标记密度更高的600K SNP芯片。英国罗斯林研究所就是在20世纪末创造出克隆羊多莉的机构。国内尚无鸡SNP芯片，赵桂苹和团队成员研究所用芯片均要从国外购买。“我们当时用的一款60KSNP芯片，每张价格1000元人民币左右，几年下来，买芯片花了至少200万元。”赵桂苹说。价格偏高，效果也不太理想。“可能由于国外芯片设计中选用的品种不符合国内研究实际，导致芯片应用效果不明显。”团队成员刘冉冉说。这一切让育种团队意识到，使用国外芯片不是长久之计。
2014年前后，SNP芯片开始在奶牛和猪育种中得到广泛应用，尤其是奶牛育种，使用效果很好。赵桂苹因此认为，奶牛和猪育种应用芯片已取得成功，鸡育种也应该使用。育种团队首先用国外育种芯片在北京油鸡上做初步实验，发现有一定效果。“如果我们自己设计芯片，兼顾本土品种，选育效果将会更显著。”国内大量鸡育种企业，对育种芯片有大量需求，如果没有自己的芯片，国产新品种的选育将面临困难。赵桂苹和团队成员下定决心，一定要研发出自己的育种芯片。芯片研发还未启动，质疑声已经从学术界传来。当时学术界对是否要在小动物育种中使用芯片，存在很大争论。有的人认为，牛、猪等大动物育种使用SNP芯片很合理，因为这些动物单个价值大，但是鸡育种使用SNP芯片划不来，投入会比产出更大。育种团队使用芯片进行初步实验时，已经听到“有钱没地儿用”的评价，如今还要自研芯片，更是被推到了争论和质疑的风口浪尖。对于这种质疑，刘冉冉回忆，当时团队讨论认为，芯片对鸡育种的价值，不能凭单只鸡的价值来衡量，而要考虑到行业整体规模。肉鸡繁育体系，是金字塔式结构，按照“曾祖代种鸡—祖代种鸡—父母代种鸡—商品代鸡”的层级，数量逐渐放大。因此，一只种鸡的性状，会影响千千万万的后代鸡。“新技术探索存在争议是正常的，我们自己真正想明白了为什么要做这件事，就没有再受到质疑干扰了。”刘冉冉说。在赵桂苹看来，是技术发展要求必须做这件事，她注意到，国际上很多白羽肉鸡育种公司都在研发芯片了。“我们没有另外一条路，只能这么走下去。”赵桂苹感到被一股力量推向这条必然之路。2014年，在文杰、赵桂苹的带领下，肉鸡育种团队启动了鸡全基因组SNP育种芯片研发。
不谋而合
2016年2月初，来自西伯利亚的寒风还在北京城内徘徊，在城市西北角，中国农业大学图书馆一层的咖啡厅里温暖如春，书香、茶香、咖啡香相互混合，氤氲弥散。赵桂苹应中国农业大学教授刘剑锋之约赶来这里。彼时赵桂苹团队的芯片研发正在进行中，面临着资金短缺问题。芯片设计完成后，需要从国外购买硬件，将信息标记到硬件上，但是订制一批芯片硬件需要6000张起，需要至少先垫付180万元。“作为科研单位的研发团队，我们只能提供技术方案，从技术到产品，还需要借助社会资金，科研成果转化离不开企业的力量。”赵桂苹说。在赵桂苹四处寻找资金之时，刘剑锋也在为猪育种芯片研发寻找资金。他得知一家公司有意投资畜禽育种芯片，这才叫来了赵桂苹，一同来见这家公司的董事长刘继强。这家公司名叫北京康普森生物技术有限公司（简称康普森），由80后刘继强在2011年成立，为育种企业提供技术服务和产品，也在代理国外基因芯片订制服务。
在与畜禽育种企业合作过程中，刘继强看到国外产品并不完全适合国内育种群体，而国内企业严重依赖国外育种技术，处境艰难。“在基因组育种这个技术集约型行业，我们意识到需要贡献自己的一份力量。”刘继强说。三人碰面后，不谋而合。“赵老师，您尽管去做吧，资金我来垫付。”刘继强告诉赵桂苹。确定合作后，三人随即开始讨论芯片生产和推广中可能会遇到的问题。资金问题有了着落，赵桂苹开始担忧芯片的销售问题。自己团队一年的芯片需求只有几百张，6000张芯片卖给谁呢？企业投入资金，需要获得收益，不能让这笔钱打了水漂。回想起当时面临的诸多不确定性，育种团队成员都认为康普森的勇气和担当非常难得。“康普森坚信国家实施种业振兴、实现育种强国建设的决心，这是我国农业的未来，也是我们上下游相关企业的未来。而且，康普森多年来和牧医所等机构合作，了解其拥有先进科研水平和扎实数据基础，搭建了国内先进的鸡育种平台。”刘继强说，“本土企业的责任、对国家种业振兴的信心和对我国科研水平的信任，让康普森愿意从始至终地支撑育种事业。”
基因溯源
世界上没有相同的两片叶子，也没有相同的两只鸡。就像人有高矮胖瘦的不同特征，鸡也会有体型、生长速度、抗病能力等性状的不同。
当科研人员把探求的视角，不断精细到生命更小单元，来寻找这种生命现象的本质原因，揭示代际遗传的奥秘，总是会感到震撼又着迷。DNA双螺旋结构，像是公寓里盘旋延伸的螺旋梯，构成螺旋梯一层层梯级的是数以亿计的碱基。SNP就是不同个体DNA同一位置上的碱基差异，是一种遗传标记。找到SNP位点，就找到了生命差异的基因源头。肉鸡育种团队要做的，就是要将数万个DNA遗传标记序列排列在玻片或特殊硅片上，固定形成SNP探针阵列。芯片应用时，样本基因组与固定在芯片上的DNA标记序列发生碱基配对反应，就能够精准鉴定基因信息。研发过程中，最艰难和重要的工作，就是从鸡的基因组里寻找和筛选SNP位点。这些位点影响着鸡的饲料报酬率、产肉率、肉品质、抗病力、繁殖能力等性状。“要让芯片未来应用更广泛，在收集SNP位点的基础数据时，就要考虑各种品种。”刘冉冉说。育种团队搜集了9个国内外代表性品种的基因数据，包括白羽肉鸡以及我国地方鸡种。地方鸡种又涵盖了偏肉用品种清远鸡、文昌鸡、茶花鸡、芦花鸡、鹿苑鸡、大骨鸡等，以及蛋用品种白耳鸡和仙居鸡，保证了芯片的本土适用性。位点数据来源广泛，也意味着工作量巨大。“团队成员都多多少少参与了这些工作，不同研究领域的老师都贡献了各自领域的相关位点。”研究家禽抗病问题的李庆贺，则协助提供了部分抗病力相关位点。在鸡育种中，抗病力是重要的选育指标，肉鸡产业对此有过惨痛的教训。我国曾经自主培育的白羽肉鸡，2002年国内市场份额一度达到55％以上，最终因疫病等原因无奈终结。“有的鸡品种比较脆弱。如果我现在穿着红色衣服，去鸡舍里跑一圈，可能就会有几只鸡‘崩溃’而死。”北京市平谷区一家养殖场的员工说道。在家禽生产中，沙门氏菌、禽流感病毒、禽白血病病毒、马立克氏病毒等是威胁鸡群健康的主要病原。针对这些疾病，李庆贺协助提供了3000多个位点，这些位点能够让芯片选育出抗病力更强的种鸡。在初步完成数据收集后，育种团队还要从海量位点中不断筛选出最优位点，以实现育种芯片的最佳性能。在此过程中，育种团队感受到越来越大的研发竞争压力，国外全基因组SNP芯片正在加速迭代，国内也有机构跃跃欲试要开展研究。此外，团队逐渐与一些企业建立了合作，感受到必须要尽快把芯片推广应用。2016年2月，育种芯片研发进入最后攻关阶段，团队成员都集中时间投入到研究中。“除了处理必要的日常生活事务外，我们基本都会在实验室，这其实是科研工作的常态。”刘冉冉说，大家经常周末也会来实验室工作。眼看研究进展没有达到预想速度，赵桂苹万分焦急，一边指导和督促研究进度，还要不断与各个合作企业开会沟通。“赵老师全程处于高能状态。”刘冉冉负责芯片设计的整体协调和汇总工作，每隔几天向赵桂苹汇报进度。
“一定要争一口气！”赵桂苹说，支撑她坚持下来的除了作为一位农业科技工作者的责任感外，还想证明自己能行、团队能行。
对待畜禽科研事业，赵桂苹几十年来一直是咬紧牙关、从未松懈。20世纪80年代末，赵桂苹考入张家口农业高等专科学校，50多人的班级里，她是考上大学的3个女生之一。1992年大学毕业后，赵桂苹被分配到国家家禽育种中心，当时是隶属于原农业部的白羽肉鸡种鸡场，工作4年后考上中国农业科学院研究生，走上了畜禽育种的科研之路。对芯片研究工作的严格、高效要求，让赵桂苹偶尔会有跟团队成员着急的时候，但事后往往会自责后悔。“赵老师把自己修炼成了‘六边形战士’，但是对我们学生像妈妈一样。”团队成员王巧说道，“她其实舍不得责备我们，有难题都是自己顶上去。”集中攻关阶段虽然很辛苦，但刘冉冉回忆起那段时间，却感到充实愉快。“集体工作中，我们团队成员合作非常默契，以至于我都想不起来那段时间遇到过什么困难了。”刘冉冉说。2016年11月，育种团队从1400万个SNP位点中，最终筛选出5.5万个位点，完成了鸡55KSNP芯片的设计工作。“看，就是这个6746KB的文档，里面就是我们筛选的位点。”刘冉冉打开了一个Excel文档，里面是5.5万条位点信息，是育种团队两年多的奋战，以及在肉鸡育种领域长期积累的成果。“大家在短时间内完成了一件非常困难的工作。”赵桂苹说。
终极目标
芯片设计完成后，借助康普森的资金支持，2017年3月，6000张芯片顺利完成生产。
第一次见到芯片，育种团队成员很兴奋。“就像怀孩子似的，终于把它生出来了。”赵桂苹形容自己的心情。“这个小小的玻璃片，只有7-8厘米长、2-3厘米宽，乍一看，外人还真看不出来背后付出了多少努力。”李庆贺说。“赵老师，咱们芯片起什么名字呢？”刘冉冉问道。“这个芯片在北京诞生，就叫‘京芯一号’吧。”赵桂苹思索道。“京芯一号”一经推出，首批6000张很快售完，新广农牧在“广明2号”研发中使用了2000张，山东益生种畜禽股份有限公司订购了全部芯片并应用到育种中。为加快推广“京芯一号”芯片和全基因组选择技术，牧医所还推动成立了肉鸡全基因组选择育种联盟，广东温氏南方家禽育种有限公司、江苏立华牧业股份有限公司等8家单位成为联盟成员。走向市场并不意味着研发的结束，育种团队一边收集市场反馈，一边改进芯片性能。“‘京芯一号’目前升级到第三版，产品已经非常成熟了。”刘冉冉说。在芯片推广中，文杰和赵桂苹感受到了新的挑战，不亚于芯片研发。许多国内鸡育种企业对全基因组SNP芯片仍处于观望状态。有些企业在育种中尝试使用替代技术，如简化基因组测序等。目前全基因组选择技术是最有效的，但是企业对技术缺乏了解。
还有些企业对芯片表现得很感兴趣，但是始终犹豫不决，认为芯片成本太高，担心不能获得良好回报。赵桂苹认为，投入1年芯片成本，能够加快2年的选育时间，还能够节省养殖成本，其实性价比很高。随着近两年畜禽育种的快速发展，也有些企业主动上门，要购买芯片。“市场竞争和技术发展，都在推动企业越来越关注这项技术。”赵桂苹说。目前，“京芯一号”已应用7.2万张，2022年预定总量达到了10.6万张，在7家国家级核心育种场应用，并获得了国家发明专利和北京市新技术新产品证书。除应用于“广明2号”新品种培育外，“京芯一号”还分别在10家企业的选育工作中应用，支撑了“益生909”小型白羽肉鸡等5个肉鸡新品种的培育，有效地缩短了核心品系选育的世代间隔，加快了13万余只选育核心群的产蛋数、产肉率、饲料报酬等性状的遗传进展。对使用芯片的育种企业，育种团队需要全程提供详尽的技术服务，帮助企业制定技术方案，培训技术人员。这近乎是一种公益行为，只为将新技术尽快推广到所有育种企业中去。“这也是我们研究的最终目的和最大意义。”赵桂苹说。“京芯一号”的应用，不会止步于新品种的育成，还将在新品种的持续选育和市场推广中发挥重要作用。今年8月，农业农村部办公厅印发《关于加快自主培育白羽肉鸡品种推广应用工作的通知》，要统筹各方力量，强化政策扶持，加快我国自主培育白羽肉鸡新品种推广应用。今年9月，中国农业科学院白羽肉鸡研究中心宣布成立，11家高新技术研发机构和产业头部企业，构建起白羽肉鸡研究创新共同体。成立大会上，牧医所与康普森、河北玖兴农牧发展有限公司分别签署了“京芯一号”育种芯片专利转让和肉鸡新品种培育合作协议，合作金额达1000万元，这意味着“京芯一号”技术成果转化进入新阶段，市场化应用加速。同样在9月，中国农业科学院发布了《2022年中国食物与营养发展报告》，建议实施白肉增长计划，推动以禽肉和水产品为代表的白肉消费和健康低碳饮食。禽肉脂肪含量较低，不饱和脂肪酸含量较高，在养殖过程中饲料转化率高，对资源环境压力显著小于其他肉类产品。实施白肉增长计划，新品种创制和技术创新尤为重要，“京芯一号”育种芯片作为肉鸡育种领域的关键核心技术，将为这一战略提供底层支撑。保障优质蛋白供应安全，冲破肉鸡品种国际垄断，“京芯一号”是极限追赶的加速器，也将是后发超车的弯道线。